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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
国是访问|2023年中国经济能否重回“合理增长区间”？******
文/庞无忌
2022年中国宏观经济面临多重下行压力，经济增速有所放缓。据专家测算，疫情暴发以来的三年间，中国经济平均增速低于5%，实际增速低于经济潜在增长率。
这种状况必须及时扭转！
年末的中央经济工作会议释放出把发展放在首要任务、提振各界信心的重要信号。逐渐走出疫情影响的2023年，中国经济能否回归“合理增长区间”？明年经济增长有哪些有利因素？中新社国是直通车记者就上述问题专访毕马威中国首席经济学家康勇。
康勇预计2023年中国GDP有望实现5.2%的增长。目前中国经济合理增长区间在5%-5.5%左右，所以明年预期增速处于合理区间。
他认为，如果明年能实现5%以上的增长，则可以带动中国经济逐步回归到一个合理的增长区间，推动中国中长期经济增长目标的实现，这既是当下稳增长的迫切要求，更是实现中国式现代化长期发展目标的关键。
采访实录摘要如下：
国是直通车：毕马威对明年中国经济增速的预期如何？经济增速能否重回“合理增长区间”？
康勇：今年我国经济面临多重挑战，随着疫情防控政策不断优化、房地产市场对经济的拖累将有所减少、美联储加息步伐放缓，明年中国宏观经济环境将有所改善，经济增速将较今年有所提升。
此外，2022年基数较低，也有利于明年同比增速的回升，预期2023年中国GDP有望实现5.2%的增长。我们认为目前我国经济合理增长区间在5%-5.5%左右，所以明年这个增速处于合理区间。
央行去年的一个研究也显示，“十四五”期间我国潜在经济增速在5.1%-5.7%之间，明年的增速也符合我国经济发展阶段。此外，中央经济工作会议强调明年要实现质的有效提升和量的合理增长，经济增速和高质量发展都很重要。
国是直通车：怎么样看待5.2%的增速？明年实现5%以上的增长有何意义？
康勇：一方面，明年我国经济增速虽然加快，但总体复苏动能依然偏弱，5.2%的增速仍远低于疫情前6%以上的水平，我国经济复苏的基础依然并不牢固。综合来看，疫情后四年(2020-2023)我国经济的平均增速约4.5%，依然弱于中国的潜在增速水平。
另一方面，明年我国5.2%的经济增速依然远超全球平均水平。IMF在10月最新的《世界经济展望》报告中将2023年全球经济增速下调至2.7%，并指出占世界经济总量约三分之一的经济体将在今明两年内至少连续两个季度出现经济收缩。2021年中国经济总量达到了114万亿元人民币，并有望在今年超过120万亿元，是世界第二大经济体，占全球经济的18%以上，在这样大的体量上实现5.2%的增速实属难得。
二十大报告指出，到2035年基本实现社会主义现代化，人均GDP达到中等发达国家水平。如果2035年中国人均GDP可以在2020年的基础上翻一番，我们测算未来十几年中国经济仍需要4.5%左右的年均增速。
如果明年能实现5%以上的增长，则可以带动中国经济逐步回归到一个合理的增长区间，推动中国中长期经济增长目标的实现。这既是当下稳增长的迫切要求，更是实现中国式现代化长期发展目标的关键。
国是直通车：您认为，明年中国经济增长有哪些有利因素？
康勇：2023年是贯彻落实二十大各项战略部署的第一年，中国经济发展面临的宏观环境也将有所改善，具体体现在：
一是疫情防控政策不断优化，加速放开。近期优化疫情防控“二十条”和“新十条”相继出台。防疫措施不断优化，有利于更好地统筹疫情防控和经济社会发展，推动明年经济回归正轨。
二是消费随疫情缓解得到改善，储蓄助力消费复苏。随着防控措施优化，预计明年我国消费尤其是服务类、接触类、体验类消费将得到明显改善。同时，家庭储蓄也有利于疫情后消费复苏。
根据测算，和历史趋势线相比，目前中国储蓄存款总体规模增加了近7万亿元。未来随着疫情的缓解、居民信心的加强，这其中的一部分超额储蓄也有望转化成消费。
三是宏观经济政策保持积极，政策性开发性金融工具加大支持力度。我们预期明年中国宏观经济政策仍将维持较为宽松的基调，支持经济持续复苏。
货币政策更加精准有力，继续将稳增长作为货币政策的首要目标。总量上保持流动性合理充裕，结构上继续用好现有的结构性货币政策工具，突出金融支持重点领域和薄弱环节。
财政政策方面，保持必要的财政支出强度，优化组合赤字、专项债、贴息等工具。同时，预期我国将加大利用政策性、开发性金融工具支持财政开支，拉动有效投资。
四是高技术制造业、新能源引领投资增长。受政策推动，今年我国制造业投资增速表现亮眼，前11个月累计同比增长9.3%，其中高技术制造业投资增长尤为亮眼，超出全部投资增速近18个百分点。未来我国将继续加大对产业优化升级、专精特新等高技术制造业的支持力度。
五是房地产市场修复，对经济拖累减少。我们研究显示，房地产投资下降10%，会拉低我国GDP增速约1.7个百分点。今年以来，我国从需求端、供给端推出了一系列政策支持房地产稳定发展，实现稳地价、稳房价、稳预期。
特别是近期“三箭齐发”，从银行贷款、债券融资、股权融资三个方面支持房地产企业融资，有望改善房地产企业的资产负债表，缓解企业的信用风险。不过也要看到，目前家庭消费、投资信心依然较弱，房地产的复苏可能仍需时间。
六是美联储加息步伐放慢，人民币汇率、资本市场压力减小。预计后续美联储加息步伐将明显放慢，明年2月和3月分别加息50和25个基点，目标利率区间达到5%-5.25%，此后美联储将停止加息。毕马威美国首席经济学家团队预计2023下半年美联储将开始降息，并在年底降至2.75%-3%。
随着美联储加息步伐放缓，预期美元指数转弱，人民币兑美元汇率有望走强。同时，美联储加息放缓带动美国国债收益率转弱，中美利率倒挂缩小，中国跨境资金流动将改善。
国是直通车：您认为，当前宏观经济政策面临的主要问题是什么？明年稳增长、稳经济大盘的发力点主要在什么方面？
康勇：今年以来，面对国内疫情散发，地缘政治紧张等超预期冲击，经济出现一定下行压力，为稳定经济，国家出台了一揽子经济政策和接续措施。从政策执行效果来看，一系列稳增长政策对推动我国经济复苏起到重要作用，但居民和企业预期偏弱，消费和投资意愿不足，政策效能有待显现。
明年稳增长经济政策要把恢复扩大消费以及提振市场信心摆在优先位置，在继续坚持稳中求进总基调的基础上，加大宏观政策调控力度，同时注重财政、货币、产业、科技和社会等各类政策的协调配合，形成共促高质量发展合力。
财政政策方面，中央经济工作会议强调明年积极的财政政策要加力提效。保持必要的财政支出强度，优化组合赤字、专项债、贴息等工具，在有效支持高质量发展中保障财政可持续和地方政府债务风险可控。
从政府债务情况来看，截至2022年三季度，中国政府部门杠杆率达到49.7%，较2021年底提升近3个百分点，但是与全球其他经济体相比，我国政府杠杆率仍处于较低水平，未来存在一定加杠杆的空间。预计明年政府发债或将保持一定力度，稳定经济增长。
此外，我们认为明年政策性、开发性金融工具将进一步发挥重大作用。今年下半年以来，央行通过政策性银行发行政策性、开发性金融工具，补充重大项目资本金，为专项债项目资本金搭桥，支持了基础设施建设融资。运用这一工具，有利于引导社会资本参与，实现扩大有效投资、带动就业、促进消费的综合效应。预计明年政府将加大利用政策性、开发性金融工具支持财政开支，拉动有效投资。
货币政策方面，要更加精准有力。稳增长仍将是货币政策的首要目标。今年M2增速处于相对高位，有力支持了实体经济，我们认为明年货币政策在总量上依然保持一定力度，推动经济复苏。
此外，随着美联储加息步伐放慢，我国汇率和资本外流的压力将明显缓解，同时我国通胀压力不大，物价总体温和，对我国货币政策宽松的掣肘将减弱，存在降息降准空间。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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